Acetyl salicylic acid

Các dẫn xuất của acid salicylic đã được sử dụng làm thuốc từ thời cổ xưa. Trong thời kỳ hiện đại, một nhà hoá học người Pháp Charles Frederic Gerhardt, là người đầu tiên tìm ra vào năm 1853 và sau đó đặt tên là aspirin (năm 1899). Trong quá trình tổng hợp và nghiên cứu đặc tính của các acid anhydride khác nhau, ông đã trộn acetyl chloride với dung dịch muối natri salicylat. Một phản ứng hóa học mạnh đã xảy ra sau đó và kết quả thu được một chất kết tinh.[2] Gerhardt gọi chất thu được là "salicylic-acetic anhydride" (wasserfreie Salicylsäure-Essigsäure). Khi Gerhardt thử hòa tan chất rắn này vào dung dịch natri carbonate loãng, nó ngay lập tức bị phân huỷ thành muối natri salicylat và acid acetic.[2] Sự khám phá ra aspirin ("salicylic-acetic anhydride") là một trong nhiều phản ứng hóa học mà Gerhardt công bố trong một tài liệu về anhydrid, và sau đó ông không tiếp tục nghiên cứu nữa.

6 năm sau, vào năm 1859, von Gilm đã thu được acetylsalicylic acid nguyên chất (ông gọi là "acetylirte Salicylsäure", acetylated salicylic acid) từ phản ứng giữa salicylic acid với acetyl chloride.[3] Năm 1869 Schröder, Prinzhorn và Kraut đã làm lại thí nghiệm của Gerhardt (từ natri salicylate) và von Gilm (từ salicylic acid) và kết luận rằng, cả hai phản ứng này đều cho cùng một chất đó là acetylsalicylic acid. Họ là những người đầu tiên tìm ra cấu trúc chính xác của nó với một gốc acetyl nối vào nhân phenolic oxygen.[4]Năm 1897, Felix Hoffmann, một nhà hóa học thuộc hãng thuốc Bayer, cũng thu được acetylsalicylic acid[5]từ phản ứng của salicylic acid và acetic anhydride;[6] về bản chất thì không khác so với thí nghiệm của Gilm và Kraut nhưng điểm khác là đã thay thế acetyl chloride bằng acetic anhydride. Sự tổng hợp này cơ bản đáp ứng được yêu cầu của Bayer trong việc tìm ra aspirin. Theo thông báo của Bayer, Hoffmann đã tạo ra một số công thức và đưa cho cha mình, người đang chịu các cơn đau do viêm khớp và không chịu được tác dụng phụ của salicylic acid.[5] Mãi về sau, vào năm 1949, một nhà nghiên cứu khác của Bayer là Arthur Eichengrün, khi ấy đã 81 tuổi, "đã khẳng định rằng, chính ông đã hướng dẫn Hoffmann tổng hợp acetylsalicylic acid và không được biết mục đích của công việc này".[7] Năm 2000, Walter Sneader thuộc Đại học Strathclyde ở Glasgow đã kiểm chứng lại trường hợp này và khẳng định "Arthur Eichengrün đã nói sự thật khi viết rằng acetylsalicylic acid đã được tổng hợp dưới sự chỉ huy của ông và thuốc này đã được công bố năm 1899 mà không có tham gia của ông".[7] Axel Helmstaedter, Tổng thư ký Hội Lịch sử Dược quốc tế (The International Society for the History of Pharmacy), sau đó đã đặt câu hỏi về tính mới trong khám phá của Sneader, và ghi chú chi tiết một số bài báo gần đây thảo luận về tranh chấp giữa Hoffmann và Eichengrün.[8] Bayer đã phản đối Sneader trong một thông cáo báo chí rằng, theo hồ sơ lưu trữ, Hoffmann và Eichengrün có vị trí ngang bằng nhau, và Eichengrün không phải là cấp trên của Hoffmann. Hoffmann đã được ghi tên bản quyền ở Hoa Kỳ như một nhà phát minh, điều mà Sneader đã không đề cập đến. Eichengrün đã rời Bayer vào năm 1908, và đã rất nhiều cơ hội đòi hỏi sự ưu thế, nhưng ông ta đã không làm điều đó kể từ trước năm 1949; ông ta đã không đòi hỏi chũng như nhận bất cứ khoản lợi nhuận nào từ việc báo aspirin.[9] Sự tranh luận này không làm lu mờ sự thực lịch sử về aspirin, nguồn gốc của nó không phải là vấn đề về công nghiệp dược phẩm mà là về nghiên cứu mang tính học thuật. Thật ra, aspirin nguyên chất đã được von Gilm và nhóm Kraut tổng hợp ra trước Hoffmann rất lâu, nhưng Bayer vẫn cứ khẳng định "Acetylsalicylic acid nguyên chất và bền vững, thành phần dược chất của Aspirin®, đã được tiến sĩ Felix Hoffmann một nhà hóa học trẻ làm việc tại Bayer hóa tổng hợp ra lần đầu tiên năm 1897."[10]

Mãi đến những năm 1970 cơ chế tác dụng của aspirin và các thuốc NSAID khác mới được biết rõ ràng.

Aspirin

Tên hiệu Aspirin là do công ty Bayer của Đức đặt cho. Tên "aspirin" được tổ thành từ các chữ: a- (từ acetylirte, nghĩa là gốc acetyl); -spir- (từ cây Spiraea – cây mơ trân châu ); và -in (hậu tiết tố thường dùng đặt tên thuốc ở thời đó). Vào ngày 3/6 năm 1899, Bayer đã đăng ký bản quyền tên Aspirin như một nhãn hiệu hàng hóa và tháng 7/1899 bắt đầu quảng cáo aspirin. Lúc đầu nó được bán ở dạng thuốc bột và đã nhanh thu được thành công, vào năm 1914, Bayer bắt đầu giới thiệu sản phẩm aspirin dạng viên nén.[5]

Mặc dù Bayer đã đăng ký thương hiệu cho Aspirin từ năm 1899, nhưng Cơ quan cấp sở hữu trí tuệ của Đức (Deutsches Patent- und Markenamt) đã từ chối cấp bằng sáng chế thuốc cho Bayer do cả sản phẩm và dây chuyền sản xuất đều rất lạ thường.[5] Năm 1905, Bayer đã kiện Chemische Fabrik von Heyden ở Anh Quốc do vi phạm bản quyền aspirin năm 1900. Hayden tuyên bố rằng, nếu xét theo thời gian thì công việc của Kraut đã làm cho sáng chế của Bayer chẳng có giá trị gì. Bayer thì tranh luận rằng họ là người đầu tiên tổng hợp được aspirin tinh chất. Toà án đã đồng ý với Hayden và không công nhận sáng chế của Bayer. Một cuộc chiến tương tự cũng xảy ra ở toà lưu động Hoa Kỳ tại Chicago năm 1909, tuy nhiên, ở Hoa Kỳ, sáng chế của Bayer đã được bảo vệ.[5] Điều này đã tạo nên lợi thế tại Hoa Kỳ nơi mà aspirin đắt gấp 3 lần ở Canada, và gấp 10 lần ở châu Âu, dẫn đến bùng nổ nạn buôn lậu aspirin khiến Bayer không thể ngăn chặn được.[5]

Sau Thế chiến thứ nhất, Bayer đã mất quyền bảo hộ nhãn hiệu đối với aspirin ở rất nhiều nước bởi vì các nước đồng minh đã tịch thu và bán lại các tài sản nước ngoài của công ty này. Quyền bảo hộ nhãn hiệu aspirin tại Hoa Kỳ (cùng tất cả các nhãn hàng khác của Bayer) được công ty thuốc Sterling mua lại từ chính phủ Hoa Kỳ vào năm 1918. Thậm chí ngay cả trước khi bằng sáng chế hết hiệu lực vào năm 1917, thì Bayer cũng không thể ngăn cản các đối thủ cạnh tranh sao chép công thức và sử dụng tên khác. Hơn nữa, trong nền kinh tế thị trường sôi động, thì cộng đồng khó chấp nhận việc aspirin chỉ được sản xuất ở một nhà máy, do đó năm 1921, Billings Learned Hand đề ra quy tắc mang tính bước ngoặt coi "aspirin" là một tên hiệu dùng chung.[11] Năm 1994, Bayer đã thu hồi được Sterling, nhưng điều đó cũng không phục hồi được tên thương hiệu tại Mỹ. Nhiều quốc gia khác như Canada và một số nước châu Âu vẫn coi aspirin là một nhãn hiệu được bảo hộ. Ở một vài quốc gia, tên Aspirin được sử dụng như một tên chung cho các thuốc thay vì sử dụng tên thương phẩm của từng công ty.